微生物挑戰法密封完整性測試儀

注射劑一致性評價包括很多項目，比如工藝驗證、包材相容性研究、元素雜質和BE試驗等項目。其中在工藝驗證>滅菌/無菌工藝驗證章節，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下驗證報告：……包裝密封性驗證，方法需經適當的驗證；……對于無菌灌裝產品，至少進行并提交以下驗證報告：……包材密封性驗證，方法需經適當的驗證。 由此可見，工藝驗證中包裝密封性驗證+方法學驗證是注射劑一致性評價的主要內容之一。

另外，在穩定性研究技術要求章節中，提到了以下要求：穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證。

因此，穩定性考察的中間時間點的容器密封性檢測+方法學驗證是注射劑一致性評價的主要內容之一。

微生物挑戰法和亞甲基藍染色法（色水法）現狀

在工藝驗證環節，大多數國內藥企所用的包裝密封性驗證方法是微生物挑戰法和亞甲基藍染色法（色水法），這2種方法屬于主觀性的測試方法，測試結果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測試方法，很難達到準確定量，測試結果需要人為解釋，而且受到視覺疲勞、個體差異、工作經驗等因素的影響，測試結果差異較大，錯誤風險高，存在很多的假陰性和假陽性的結果。

采用國內2010版藥品GMP的微生物挑戰實驗條件，大約只能識別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了，往往意味著包裝有大漏。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學物質，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測試后，藥品不能進行上市銷售，同一包裝測試結果如果有疑問，很難進行重復檢測。

微生物挑戰法和色水法被美國藥典USP<1207>定義為概率性的測試方法，測試結果是個概率事件，不同時間段、不同的人測試結果可能存在較大差異，因此，很難進行方法驗證。

藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法，方法驗證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個實驗需經周密設計，方能確保測試結果有意義。否則，測試結果沒有太大的意義，測試結果不能說明任何問題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經驗證的，可靠性比較強。

目前，已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）中有明確規定“五、處方工藝技術要求2、工藝驗證中提到“包裝密封性驗證，方法需經適當的驗證"；八、穩定性研究技術要求穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證"。

山東普創工業科技有限公司長期從事藥品包裝材料物理性能檢測儀器的研發與生產，針對一致性評價注射劑包裝密封性驗證方法相關內容，研發生產了真空衰減法密封性檢測儀-，參照美國藥典USP 40-1207法規制造，滿足各種安瓿瓶、西林瓶、預充針、輸液瓶等注射液、凍干粉包裝密封性驗證。

據了解，注射劑一致性評價驗證方法在國外制藥企業中已經部分替代色水法和微生物挑戰法。

為了能夠將本公司檢驗能力提高，為了通過國內注射劑一致性評價的合規性審查，有必要選擇物理的包裝完整性檢測方法，方便對無菌藥品包裝容器的密封完整性進行評估。

執 行 標 準

微生物挑戰法密封完整性測試儀

產品特點

● 智能全自動、功能齊全、高精度、高效率

● 可選配正、負壓測試原理

● 7寸觸摸屏、友好人機工效

● 符合“GMP"所有要求

● 多種通訊模式，便于數據管理、導出

● 自帶打印機、結果長期保存

● 可選兩種抽真空原理方便用戶選擇

● 支持功能擴展和非標夾具定制

應用領域

各種空的/預充式注射器、水針及粉針瓶（玻璃/塑料）、灌裝壓蓋瓶、其他硬質包裝容器、電器元件

執行標準

該產品符合多項國家和標準： 《ASTM F2338-13 包裝泄漏的標準檢測方法-真空衰減法》 、SP1207美國藥典標準

技術參數

測試方法：壓差真空衰減

測試系統：多傳感器技術

真空范圍：0~-95.0KPA/0~-13.78PSI/0~-950MBAR

測試精度：小0.01CCM（直徑約為1ΜM）

測試單位：MBAR/PA/PSI

測試時間：5-30S

操作界面：7寸液晶觸摸屏

真空分辨率：1PA/0.01MBAR/0.0001PSI

數據轉移：USB/485通訊

數據存儲：EXCEL格式

管理權限：三級管理權限

安全密鑰：有

測試參數存儲：超過600組數據

真空來源：外置電動真空泵

測試結果：通過/不通過自動判斷

測試標準：ASTM F2338

外殼材質：工程塑料，不銹鋼

外形尺寸：320×510×320mm

電源：100-240VAC寬電源

氣源接口：Φ6MM聚氨酯管

采集頻率：50HZ

打印配置：微型打印機（針式/熱敏可選），可轉存打印A4報告

儀器重量：約18kg

夾具配置：手動夾具，自動夾具

測試配置：實驗室離線，抽樣測試