近年來，國家陸續頒布了有關的文件，包括《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）、《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）等規定，2017年12月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了關于公開征求《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》意見的通知，并在通知的附件中引入了已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）。

    在2018年初，針對口服固體制劑進行大規模的仿制藥一致性評價，截止到2018年底，已經有很多口服固體制劑品種通過了仿制藥一致性評價，之后開始有部分注射劑品種申報一致性評價。

     通過一致性評價對于藥企來說至關重要，短期來說，將影響藥品的生產和銷售。長期來看，將嚴重影響到企業的生存和發展。國家藥監局規定：通過一致性評價的品種，藥品監管部門允許其在說明書和標簽上予以標注，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價的藥品生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面，原則上不再選用未通過一致性評價的品種。因此，對于每一個藥品品種，藥企需要對一致性評價認真對待和執行，才能提高該品種藥品的競爭力和*。

    注射劑一致性評價包括很多項目，比如工藝驗證、包材相容性研究、元素雜質和BE試驗等項目。其中在工藝驗證>滅菌/無菌工藝驗證章節，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下驗證報告：……包裝密封性驗證，方法需經適當的驗證；……對于無菌灌裝產品，至少進行并提交以下驗證報告：……包材密封性驗證，方法需經適當的驗證。 由此可見，工藝驗證中包裝密封性驗證+方法學驗證是注射劑一致性評價的主要內容之一。

    另外，在穩定性研究技術要求章節中，提到了以下要求：穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證。因此，穩定性考察的中間時間點的容器密封性檢測+方法學驗證是注射劑一致性評價的主要內容之一。

      在工藝驗證環節，大多數國內藥企所用的包裝密封性驗證方法是微生物挑戰法和亞甲基藍染色法（色水法），

1. 關于微生物挑戰法推薦的儀器

   
   

2.色水法密封儀

     這2種方法屬于主觀性的測試方法，測試結果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測試方法，很難達到準確定量，測試結果需要人為解釋，而且受到視覺疲勞、個體差異、工作經驗等因素的影響，測試結果差異較大，錯誤風險高，存在很多的假陰性和假陽性的結果。

    另外，這2種方法操作比較繁瑣，微生物挑戰法在包裝浸泡前后均需要進行長達3-7天的微生物培養，費時又費力。同樣，色水法在包裝浸泡前需要配制有色液體，包裝浸泡后，需要對有色液體進行處理和排放，要盡可能降低有色液體對環境的影響。如果使用的是棕色玻璃瓶，因為透過棕色玻璃很難辨認顏色，因此靈敏度較差。最重要的是，色水法由于方法本身檢測靈敏度較差，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出，導致包裝內的無菌藥品存在微生物污染或有色液體化學污染的潛在風險。微生物挑戰法的靈敏度受實驗條件的影響較大。比較苛刻的挑戰條件可以識別比較微小的漏孔。但是采用國內2010版藥品GMP的微生物挑戰實驗條件，大約只能識別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了，往往意味著包裝有大漏。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學物質，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測試后，藥品不能進行上市銷售，同一包裝測試結果如果有疑問，很難進行重復檢測。

      微生物挑戰法和色水法被美國藥典USP<1207>定義為概率性的測試方法，測試結果是個概率事件，不同時間段、不同的人測試結果可能存在較大差異，因此，很難進行方法驗證。美國藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法，方法驗證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個實驗需經周密設計，方能確保測試結果有意義。否則，測試結果沒有太大的意義，測試結果不能說明任何問題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經驗證的，可靠性比較強。

     目前，據部分藥企反映，他們用傳統的色水法和微生物挑戰法去申報注射劑一致性評價過程中，被要求發補（即發回補充材料）并重新申報。可見，用色水法和微生物挑戰法雖然也許可以通過注射劑一致性評價，但過程是比較艱辛的，需要補充大量的材料。歸根結底，是因為該方法是概率性的，很難經過驗證，如果沒有足夠的數據支撐，很難獲得的認可。相反，有些藥企采用真空衰減法等確定性方法做包裝密封性檢測的，在申報注射劑一致性評價過程中，相對來說會比較順利。

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